中青报·中青网记者 王林
近日，知名歌手席琳·迪翁（Celine Dion）宣布身患罕见的神经系统疾病——“僵人综合征”。这是一种罕见的免疫和神经系统疾病，发病率约1/100万，通常会导致患者躯干和四肢肌肉僵硬和痉挛。无独有偶，知名运动品牌Lululemon的创始人威尔逊此前也确诊患上一种暂无有效疗法的罕见病——面肩肱型肌肉萎缩症（FSHD）。为了自救，威尔逊投资了一家新兴药企，希望能开发出挽救生命的新药。
随着更多病例被发现和确诊，罕见病越来越不罕见。医学界预计，全球约有超过7000种罕见病，约3.5亿名罕见病患者，而中国的罕见病患者数量大约超过2000万名。令人遗憾的是，全球已知的罕见病中，有相应治疗药物的不到10%。
在创新药市场“寒冬”中，罕见病的热度持续上升。据市场调研机构Frost&Sullivan（弗若斯特·沙利文）预测，全球罕见病药物市场规模将由2020年的1351亿美元增至2030年的3833亿美元，年复合增长率高达11%。该机构与北京病痛挑战基金会联合发布的《2022中国罕见病行业趋势观察报告》认为，随着罕见病药物研发、创新生物技术平台、互联网科技以及创新医疗服务领域等高价值生态圈的初现，将带动罕见病全产业链的发展。
政策红利释放，“孤儿药”蕴藏百亿市场
《罕见病综合报告》预计，到2025年全球“孤儿药”（一般指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品）市场将达到1100亿美元，国内市场预计达到300亿元人民币。国家卫健委公布的数据显示，目前共有60余种罕见病用药在国内获批上市，其中已有40余种被纳入国家医保目录，涉及25种疾病。在去年12月的国家医保谈判“灵魂砍价”后，又有7种罕见病药品谈判成功，被纳入最新版的国家医保药品目录，价格平均降幅达65%。其中最具代表性的，便是原本每针70万元、用于治疗脊髓性肌萎缩症的“天价药”诺西那生钠注射液，以每针低于3.3万元的“地板价”进入新版医保目录。
目前，国内67%的已上市罕见病用药都进入了国家医保目录，大大减轻了患者的用药负担。而在医保之外，罕见病药物研发与临床研究也迎来政策利好。2021年底，国家药监局药审中心发布《罕见病药物临床研发技术指导原则》；2022年6月，《罕见病药物的临床研究统计学指导原则（试行本）》发布。
政策红利也点燃了企业参与罕见病药物研发生产的热情。丁香园Insight数据库的《罕见病综合报告》显示，北海康成、曙方医药、琅钰集团、凌意生物等国内企业已布局罕见病药物并得到融资支持，其中北海康成已于2021年12月在港交所上市。
“开展罕见病研究有多重价值。”北京协和医院院长张抒扬最近在线上举行的第四届罕见病合作交流会上指出，研究罕见病不仅有很高的经济价值，而且还会促进某些常见病的突破，因为罕见病往往是某类疾病的极端表现形式。“一种罕见病的研究曾促进心血管疾病和肿瘤治疗的突破，这样的例子还有很多。”
药企研发盈利难，商业“正循环”尚待摸索
不过，因为罕见病患者受关注度较低，相应的药品研发也面临着周期长、难度大等挑战。以开发和销售治疗罕见病和靶向癌症药物的北海康成为例，尽管旗下两款药物销售额增加不少，但这家企业在2022年上半年仍然亏损2.49亿元，而去年同期亏损额为3.442亿元。
想让研发罕见病“孤儿药”的企业有所回报，目前还很难实现。不过国际上已有一些可借鉴的做法。
为了让制药企业愿意将有限的研发资源和预算用于开发“孤儿药”，美国和欧盟通常会采取特殊的激励措施，例如让药企拥有较长的市场独占期。与通常的药品专利保护措施相比，市场独占期的规定一般能给予药企更长的实际保护期，也能降低仿制药出现的可能，用更高的潜在回报刺激药企投入研发。
自1983年美国颁布《孤儿药法案》以来，日本、欧洲相继颁布相关法案，有些国家还为“孤儿药”研发企业规定了10年的市场独占期以及多款优惠政策，这带动了一系列“孤儿药”在日本、欧洲的研发与上市，一批创新药企业就此崛起。
中国也在紧跟国际步伐。2022年5月，国家药监局发布《药品管理法实施条例（征求意见稿）》，规定罕见病新药上市的许可持有人最长不超过7年的市场独占期。
除了研发端的激励，我国在“孤儿药”支付端也进步明显。目前，67%的国内已上市罕见病用药都已纳入国家医保目录，一些地方的“惠民保”也将少量罕见病药物纳入保障范围。
斯道资本执行董事殷鹏程长期关注罕见病医药领域的投资，他也感受到了政策层面的暖意。过去几年，他参与了两家医药企业的创业孵化，其中一家专注基因疗法，另一家采取“海外引进+自研管线”的双轮驱动战略。根据他的统计，这两家企业在过去三年在罕见病领域的投入已将近10亿元。
在他看来，“孤儿药”市场需要政策与资本协力开发，而目前资本方面的投入还不够。“只有（少数）几家资本来参与，（想）撬动罕见病‘医无所药’这样一个痛点还是不够的。”在上述第四届罕见病合作交流会上，他呼吁更多资本方能够参与进来：“大家还是要看到未来。”
同样在这场线上会议中，阿斯利康中国副总裁、罕见病事业部负责人胡轶清也提到，考虑到中国巨大的人口基数等特殊情况，必须要找出一条适合并盈利的商业模式。“（要）把商业‘正循环’的路径摸索出来。有企业研发销售罕见病药品盈利了，才会吸引更多的资本参与进来，才会有更多罕见病患者可以得到治疗。”
作为全球十大药企之一，阿斯利康在2021年收购了罕见病制药企业亚力兄（Alexion），由此进入罕见病药物领域。胡轶清透露，阿斯利康计划与政府合作建立一个罕见病产业联盟，其中包括药物研发生产企业，还包括阿里、京东等平台企业，以及一些慈善基金、社会资本。“罕见病不同于其他的医疗领域，企业之间的竞争其实是有限的，因为病种很多，单个病的病人数量又很小，所以很难产生‘红海效应’。”他说。
找到更多患者，以患者为中心
单个病种的病人数量太少，也是制约“孤儿药”市场的重要因素。中国罕见病联盟数据显示，我国现有各类罕见病患者2000多万人，每年新增患者超过20万人。但是，国内罕见病患者的平均确诊时间需要5年，而且仍有60%以上的罕见病患者并未被诊断。
作为中国罕见病联盟副理事长、协和医学院院长，张抒扬曾在多个场合强调过罕见病的另一大特征：难诊、难治。据她介绍，我国罕见病误诊率高达50%以上，有四分之一的患者要经过接近四年或四年以上才能确诊。
找到更多患者、确诊具体病症也就成了重要任务。2016年，协和医院牵头启动了我国首个全国性罕见病注册登记研究，以中国国家罕见病注册系统（NRDRS)为平台，联合20家国内顶尖教学医院展开研究。目前，该平台已建成临床数据库与生物样本库，建立了188个罕见病研究队列、6.7万罕见病患者注册登记，参与的医疗机构数从20家扩展到101家。 2019年，国家卫健委遴选罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的324家医院组建了全国罕见病诊疗协作网，对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊。2021年，中央专项彩票公益金拨付专项资金3.22亿元，面向国内罕见病患者群体提供免费基因检测，资助协作网医院开展罕见病病例的多学科的诊疗，支持罕见病医生开展诊疗能力的培训。
民间力量也在积极参与，尤其是罕见病患者组织的作用不容忽视。2007年5月，黄如方与同为罕见病患者的王奕鸥共同发起创立了瓷娃娃关怀协会，正式投身罕见病公益事业。2013年，黄如方又创办了蔻德罕见病中心。此后，越来越多罕见病患者组织、慈善机构相继成立，有的还定期举办病友大会，邀请政府、企业、医疗专家座谈交流，希望以此为罕见病患者发声、进行科普宣传、促进研发与政策改进。
今年2月，黄如方又有了一个新身份，他联合11位知名科学家和企业家共同发起创立瑞鸥公益基金会，这是国内首家专注于罕见病科学研究与转化医学的公益基金会。相比一般的患者组织或罕见病基金会，瑞鸥公益基金的理事名单中有许多都是医药企业家。
11月，瑞鸥公益基金还开启了一项“金石计划”：聚焦罕见且无药可医的疾病的科学研究，展开以非注册/非商业化为目的的临床研究，推动个体化治疗的探索及应用。“在中国生物医药蓬勃发展的今天，我们有能力也有责任在90%尚无药物治疗的罕见病领域做出‘创新研发’的努力。”黄如方说。